中國科學院深圳先進技術研究院聯合中山大學孫逸仙紀念醫院、廣州國家實驗室、美國哈佛大學醫學院等機構，證實了腫瘤微環境中的免疫衰老是導致免疫治療耐藥的關鍵因素，並在動物模型和二期臨床試驗中證實了抗衰老藥物聯合免疫治療能顯著提升頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者治療回應率，且能大幅降低毒副作用。相關研究成果近日發表於《自然-醫學》。

研究團隊通過一項二期臨床試驗發現，儘管新輔助化療聯合免疫治療在HNSCC患者中取得了47.9%的病理完全緩解率，但仍有部分患者對治療無回應。這些無回應患者的腫瘤微環境中存在明顯免疫衰老特徵。其中，負責啟動免疫答應的“初始力量”——CCR7+CD4+幼稚T細胞和維持長期免疫記憶的關鍵細胞——CD27+記憶B細胞比例顯著降低，T細胞受體、B細胞受體克隆多樣性下降，同時衰老標誌物表達升高。

團隊構建了免疫衰老相關基因集評分系統，證實無回應患者的T細胞和B細胞具有更高的評分，併發現IGF1+巨噬細胞比例升高與CD4+幼稚T細胞減少呈負相關，揭示了免疫衰老是導致治療耐藥的關鍵機制。

為驗證干預策略，研究團隊在多種動物模型中測試了抗衰老藥物聯合免疫治療的療效。在衰老小鼠模型中，與單用PD-1抑制劑或聯合化療相比，PD-1抑制劑聯合達沙替尼和槲皮素治療顯著減少了腫瘤病灶並延長了生存期。該聯合治療降低了腫瘤內免疫細胞的衰老標誌物表達，同時增加了CD62L+CD44-CD4+幼稚T細胞比例。這一效果在早衰小鼠模型、膀胱癌和乳腺癌移植模型中同樣得到驗證。

基於前期研究結果，團隊開展了首個抗衰老藥物聯合免疫治療的二期臨床試驗。24例可切除HNSCC患者在接受“替雷利珠單抗聯合達沙替尼和槲皮素”的新輔助治療後，33.3%達到主要病理緩解，其中包括16.7%的病理完全緩解率，顯著優於歷史免疫單藥治療數據。

此外，該方案的3至4級治療相關不良反應發生率僅為4.2%，低於化療聯合免疫治療的51%。治療後患者腫瘤內CCR7+幼稚T細胞增加，衰老標誌物表達降低，為這種創新聯合策略的臨床轉化提供了有力支持。

該研究首次系統揭示了免疫衰老在腫瘤免疫治療耐藥中的關鍵作用，並創新提出抗衰老藥物聯合免疫治療的策略。這一聯合方案不僅提高了病理緩解率，還大幅降低了與治療相關的副作用，展現出良好的轉化潛力。

來源：中國科學報