在追求長壽的道路上，科學家們一直在尋找能夠延緩衰老的干預措施。然而，傳統的衰老研究往往依賴於假設驅動的實驗，效率低下且容易錯過隱藏的寶藏。

過去幾十年來，公開的分子研究已產生數百萬測試各類干預措施的樣本數據集，但這些數據很少被用於分析其對衰老的影響。如今，“衰老時鐘”能夠通過分子數據評估生物學年齡並預測生命結局，這為系統挖掘這一未開發資源創造了契機。

近日，應可鈞博士作為第一作者兼共同通訊作者，在預印本平臺 bioRxiv 發佈了題為：Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles 的研究論文。

該研究開發了一個名為 ClockBase Agent 的 AI 智能體平臺，集成了 40 多個衰老時鐘模型，利用多個 AI 智能體，自主分析數百萬人類和小鼠的分子組學數據，從中挖掘被原始研究者遺漏的年齡調控效應，發現了 500 多個能顯著降低生物學年齡的干預措施，進一步實驗驗證顯示，其中發現的抗衰老化合物 Ouabain 能夠有效延緩老年小鼠的衰弱進程、減輕神經炎症並改善心臟功能。

ClockBase Agent 創立了衰老研究新範式：專業 AI 智能體系統性重分析已有研究，自主識別年齡調控干預方案，這將徹底改變我們從已有數據中提取生物學洞見的方式，助力人類健康壽命和長壽研究。

David Baker 教授（左），應可鈞（右）

應可鈞，本科畢業於中山大學，博士畢業於哈佛大學，導師為著名抗衰老研究專家 Vadim Gladyshev 院士，目前在斯坦福大學 Tony Wyss-Coray 教授實驗室和華盛頓大學 David Baker（2024 年諾貝爾化學獎得主）實驗室進行博士後研究。

衰老研究的困境與轉機

衰老是慢性疾病和死亡的主要風險因素，但系統性地識別能夠改變衰老軌跡的干預措施仍然有限。過去幾十年，公共資料庫，例如基因表達綜合庫（GEO）積累了數百萬分子樣本，但這些數據最初是為研究疾病機制或藥物反應而設計的，很少被用於分析對衰老影響。這就好比我們早已擁有一座金礦，卻只挖了表面一層——大部分潛在價值被埋沒了。

與此同時，機器學習的發展催生了“衰老時鐘”（Aging Clock），這些演算法能夠從分子數據（例如 DNA 甲基化或基因表達水準）中預測生物學年齡，甚至關聯健康結局。例如，有些衰老時鐘可以估算死亡率風險，有些則能夠捕捉衰老的動態速率。但以往，這些工具大多被用於小型研究，缺乏大規模系統應用。

ClockBase Agent 的誕生改變了這一局面。

研究團隊整合了超過200萬個人類和老鼠的 DNA 甲基化及 RNA-seq 樣本，應用了 40 多種衰老時鐘模型，進而構建了迄今為止最全面的生物學年齡圖譜。這不僅包括常見的甲基化時鐘，還涵蓋了轉錄組時鐘，能夠從基因表達數據中推斷年齡相關變化。

AI 智能體如何自主挖掘衰老秘密

ClockBase Agent 的核心是一個多 AI 智能體系統，它能夠像專業生物資訊學家一樣工作：自動解析實驗數據、生成假設、選擇統計方法、進行文獻回顧，並生成科學報告。就像有著一群不知疲倦的助手，每天掃描數千個數據集，尋找與衰老相關的模式——這就是 AI 智能體的威力。

具體來說，該系統包含三個核心智能體：

Coding Agent：負責寫代碼、處理數據並運行代碼，根據樣本大小和實驗設計選擇合適的統計模型。

Reviewer Agent：從多個維度（例如生物學合理性、實驗品質、新穎性等）評估干預措施，生成綜合分數以優先考慮有前景的抗衰老候選物。

Report Agent：將發現與衰老生物學文獻結合，提供機制解釋，將 Coding Agent 和 Reviewer Agent 的結果進行整合，生成具有高可讀性的科學報告。

研究團隊分析了 43602個干預-對照組比較，涵蓋了遺傳擾動、藥物處理、環境暴露和疾病模型。結果令人震驚：5756 個（13.2%）干預顯示出顯著的年齡調節效應，其中有 500 多個能顯著降低生物學年齡，例如，Ouabain、KMO 抑制劑，非諾貝特以及 NF1 基因敲除，都表現出抗衰老潛力。

關鍵發現：從數據中提煉出的衰老規律

大規模系統分析揭示了一些有趣模式：

疾病狀態加速衰老：疾病模型（例如缺血再灌注損傷或病毒感染）中有 24.3% 顯示出顯著效應，且大多加速衰老，這與常識一致。

遺傳干預的策略差異：功能缺失（例如基因敲除）比功能增益（例如基因過表達）更可能延緩衰老。例如，基因敲除干預的抗衰老比例是基因過表達的 1.85 倍，提示了降低基因活性可能比增加活性更安全有效。

干預措施更以促衰老而非抗衰老：在 FDA 已批准的藥物中，發現了 78 種具有抗衰老效應，例如雷帕黴素和二甲雙胍，但更多藥物（136種）意外地顯示出促衰老效應，提醒我們現有藥物可能有未知副作用。

這些發現不僅驗證了衰老時鐘的生物學相關性（通過富集分析顯示干預措施集中在衰老相關通路如細胞衰老和長壽調控），還與獨立資料庫（例如 GenAge 和 DrugAge）高度一致，證明了方法的可靠性。

實驗驗證：Ouabain 的抗衰老效果

理論預測需要實驗驗證。研究團隊選擇了 AI 篩選的最優化合物——Ouabain，進行進一步驗證。

Ouabain（哇巴因）是一種從植物中提取的強心苷類化合物，主要存在於夾竹桃科植物（例如非洲箭毒木）中，其通過抑制細胞膜上的鈉鉀泵（Na⁺/K⁺-ATP酶），增加細胞內鈣離子濃度，從而增強心肌收縮力，此前其從未被深入研究過抗衰老作用。

在老年小鼠（26 月齡）中，間歇性注射 Ouabain 三個月後，結果顯示：

衰弱指數降低：治療組小鼠的衰弱指數沒有增加，而對照組顯著上升，意味著 Ouabain延緩了健康惡化；

心臟功能改善：心臟輸出量提高，符合 Ouabain 作為強心苷的預期作用；

神經炎症減輕：大腦海馬區小膠質細胞形態更健康，提示了其具有神經保護效應。

這些結果在分子層面也得到了支持：轉錄組年齡（tAge）預測顯示，Ouabain 降低了老年小鼠生物學年齡。此外，Ouabain 還顯著提高了 Nrep 基因表達水準，而該基因編碼的神經元再生相關蛋白是異體共生對老年小鼠產生返老還童效果的關鍵因素之一。模組特異性多組織時鐘進一步揭示了 Ouabain 抗衰老作用的多種途徑，包括與炎症、mRNA 剪接、Nrf2 和干擾素信號轉導、翻譯、脂質代謝以及氧化磷酸化相關的途徑。

意義與未來展望

ClockBase Agent 代表了衰老研究範式的轉變：從假設驅動到數據驅動。它展示了 AI 如何從現有數據中“再挖掘”新知識，自主識別年齡調控干預措施，加速藥物發現。該平臺目前已公開可用，允許任何研究者查詢干預措施的影響，促進長壽醫學的民主化。

總的來說，這項研究證明了 AI 與人類合作的力量——不僅能驗證已知長壽藥物，還能發現新的候選藥物。隨著數據不斷增長，AI 智能體可能成為衰老研究的標配工具，幫助我們更接近健康長壽的夢想。

來源：中國Bio生物世界