• 如果說正常細胞的表面像一個修剪整齊的花園，那麼癌細胞的表面則像一個唾液酸過度生長的“熱帶叢林”。這片“叢林”正是癌細胞的偽裝。新型藥物分子能夠保證“除草機”僅對癌細胞進行修剪，而不會傷到正常細胞。
• 雙功能唾液酸酶融合蛋白療法計畫在明年啟動首個人體臨床試驗。

近年來，免疫療法的突破為許多癌症患者帶來了希望。科學家將人體免疫細胞進行改造，讓其能夠識別“偽裝”成正常細胞的癌細胞，從而啟動免疫系統對抗癌症。

科學家們正在探索更多癌細胞逃脫免疫細胞“追殺”的機制。8月25日，在復旦大學舉行的第十二期“浦江科學大師講壇”上，諾貝爾化學獎得主卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）教授在題為“甜蜜的復仇：癌症免疫治療中的‘去糖’行動”的演講中，介紹了藏在癌細胞“糖衣”中的偽裝機制和藥物策略。

貝爾托齊現任斯坦福大學教授。作為生物正交化學領域的開創者，她因該領域的貢獻獲得2022年諾貝爾化學獎。在演講交流環節，她與現場聽眾交流了作為科學家的成長過程以及對科研工作的看法。

細胞的“糖衣身份證”

“我們所有的細胞表面都覆蓋著複雜的碳水化合物，也就是糖。”貝爾托齊回憶起自己在1986年作為一名本科生時，曾好奇地問教授這層“糖衣”的作用，當時得到的答案是“可能像M&M巧克力豆外殼一樣起保護作用”。

後來科學家們才發現，這層糖衣更像是細胞的“身份證”，編碼著關鍵的生物資訊。免疫細胞可以通過“品嘗”這層糖衣來判斷細胞的“好壞”，從而決定是否攻擊。

一個最經典的例子就是人類的血型。“決定你是A型、B型還是O型血的，正是你紅細胞表面糖鏈末端的細微結構差異。”貝爾托齊解釋道。免疫系統能精准識別這些差異，錯誤的輸血會引發致命的免疫攻擊，這證明了免疫系統對細胞“糖衣”的高度敏感。

大約在50年前，科學家就觀察到癌細胞的“糖衣”與正常細胞不同。貝爾托齊的團隊發現，許多癌細胞表面會異常地大量生長一種名為“唾液酸”（sialic acid）的糖分子。如果說正常細胞的表面像一個修剪整齊的花園，那麼癌細胞的表面則像一個唾液酸過度生長的“熱帶叢林”。

這片“叢林”正是癌細胞的偽裝。它會與免疫細胞表面的抑制性受體Siglec結合，相當於向免疫細胞傳遞了一個“我是自己人，別攻擊我”的錯誤信號，從而讓免疫細胞“陷入沉睡”，放任癌細胞生長和擴散。這或許解釋了為什麼即使使用了其他喚醒T細胞的免疫檢查點抑制劑，許多患者的免疫系統依然對腫瘤視而不見。

分子“除草機”

既然找到了問題所在，貝爾托齊團隊的思路變得清晰：如果能把癌細胞表面的“唾液酸叢林”清理乾淨，免疫系統不就能重新發現“敵人”了嗎？

為此，他們設計了一種新型藥物分子，貝爾托齊將其形象地稱為“分子除草機”。這種藥物是一個巧妙的嵌合體：它由一個能特異性識別癌細胞的“導航系統”（單克隆抗體），和一個能切除唾液酸的“切割刀片”（唾液酸酶）構成。這種構造能夠保證“除草機”僅對癌細胞進行修剪，而不會傷到正常細胞。

如何將“導航系統”和“切割刀片”精確地連接在一起？這正是貝爾托齊獲得諾貝爾獎的技術——生物正交化學（Bioorthogonal Chemistry）大顯身手的地方。通過“點擊化學”反應，研究人員可以在不干擾細胞內複雜生命過程的情況下，像釘書機一樣“哢嗒”一聲，將抗體和酶穩定地連接起來。

“這個療法已在癌症動物模型以及相關的自身免疫疾病專案中驗證，我們還在大型動物（比如猴子）中測試了這些候選藥物的安全性。現在，我們已經準備好進行首次人體臨床試驗，這是最終的考驗。”貝爾托齊透露，她的團隊成立了Palleon制藥公司，並與上海的複宏漢霖（Henlius）達成合作，共同開發雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計畫明年啟動首個人體臨床試驗。

責任、開放與多元

貝爾托齊在演講中提到，她原先的目標是進入醫學院，但在醫學預科的化學課堂上找到了自己的興趣，開始了一生的求索。貝爾托齊不僅在科學領域中獲得了傑出成就，也通過導師、技術顧問、企業創始人、雜誌創辦者等身份推動科學共同體的發展。

包括Palleon公司在內，貝爾托齊已經共同創立了多家企業，幫助她的實驗室中產生的成果走向臨床。“實在是太忙了，很花時間。”當被問及如何平衡科研與創業時，她向澎湃科技坦言。貝爾托齊說，這些公司的創立基本都是她學生的主意，“當一個學生對自己的博士課題充滿信心，並希望將它變成一家公司時，我必須幫助他們。”

在貝爾托齊看來，導師與學生之間不僅是責任與服從，也有開放和個性，這種合作關係能幫助人們在沒有標準答案的科學前沿探索中有所收穫。

她分享了與她共同榮獲 2022 年諾貝爾化學獎的丹麥化學家摩頓・梅爾達爾（Morten Meldal）的科研故事。某次實驗中，梅爾達爾指導的研究生得到的產物與預期不符，看似是一次操作失誤。研究生們詳細記錄了反應的主產物與副產物，導師梅爾達爾聽取彙報後，建議他們重複實驗。最終，研究生發現了一種全新的反應模式。

貝爾托齊認為，研究生實事求是的嚴謹態度是找到新發現的關鍵；而梅爾達爾開放包容的態度，為他們自由開展研究提供了空間。

貝爾托齊的實驗室裏有化學家、生物學家、物理學家，甚至還有擁有創意寫作碩士學位的學生。“我並不希望我所有的博士生都來自哈佛，”貝爾托齊強調，“一個多元化的團隊能帶來更多想法。”她舉例道，一位來自非洲布隆迪的學生讓她深刻理解了結核病診斷在當地面臨的社會汙名問題，從而調整了診斷技術研發的方向。“這種視角，是我在加州無法獲得的。”

開放與多元的理念也延伸到了貝爾托齊在學術出版領域的工作。作為《ACS Central Science》期刊的主編，她推動該刊成為美國化學會第一本完全開放獲取的期刊——讀者免費閱讀，作者也免費發表。“這意味著全世界任何人，無論是在資源有限的大學，甚至是一名高中生，都可以無障礙地獲取最前沿的科學知識。”

幸運的時代

當被問及個人認同與科研事業的關係時，貝爾托齊坦言自己是幸運的，因為在她開啟職業生涯的1980年代，美國社會正變得愈加開放和包容，使得她的個人身份沒有成為追求科學事業的阻礙。

“如果我早出生十年，這些機會可能就不會屬於我。”貝爾托齊說。

這份“幸運”也離不開家庭的庇護。她回憶起自己的童年，當時“科學不適合女孩”的觀念在美國社會依然普遍存在。但她的父親——一位麻省理工學院的物理學教授——堅決地否定了這種偏見。他為三個女兒創造了一個充滿鼓勵和支持的環境，讓她們可以自由地追求自己的興趣，從未因性別而受到任何限制。

“隨著時代的發展，現在應該會有更多的父親像我的父親那樣想。如果把女性排除在科學之外，那等於排除了50%人口——這些人的頭腦中本應該有多少好點子！”貝爾托齊告訴記者。

時代不僅有限制，也有潮流，可能會影響個人的選擇。一位復旦大學的老師無不擔心地指出，隨著國內科研水準的提高，競爭變得越來越激烈，很多學生對於進入科學領域充滿猶豫。對此，貝爾托齊認為，要有勇氣去直接面對內心和真實的世界。

“比如現在電腦專業很火，MIT（麻省理工學院）可能有50%的學生都在搞AI。”她說，“但是大家其實知道，這些技術僅僅是工具。它或許能告訴你蛋白質如何折疊，甚至在未來直接告訴你使用哪些蛋白質可以成藥，但前提是你得把它真正做出來，然後放到實驗室裏去研究。”

雖然個人興趣是最好的老師，貝爾托齊也提到，只有打好基本功，才能一窺某個領域真正的風景。

“我曾經對化學一點也不感興趣。高中化學課結束時，我心裏長舒一口氣，想著終於結束了！後來讀醫學預科時，也是因為必修才選了化學課。”面對一名中學生對化學應試教育的抱怨，貝爾托齊笑道。在哈佛讀本科期間，她甚至還在一支名為“厭學”（Bored of Education）的校園重金屬樂隊擔任鍵盤手。

貝爾托齊說，她後來才意識到，正是這些枯燥的練習，“如同俯臥撐和仰臥起坐一樣”，讓未來的化學家像運動員那樣“長”出能夠支撐創造性工作的“肌肉”，才能在科研的賽場中酣暢淋漓地競技，體驗這一活動的美感與意義。

來源：中國澎湃新聞