本網綜合報導 2024年6月24日，丹擎醫藥 （Danatlas Pharmaceuticals）宣佈其PARG抑制劑DAT-2645片的新藥臨床試驗申請（IND）於6月22日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准。該公司稱，這是中國首個、全球前兩名獲得FDA批准進入臨床的PARG抑制劑。迄今為止，全球尚無PARG抑制劑上市。

丹擎醫藥將在中國和美國開展多中心，開放標籤、劑量遞增和劑量擴展的I期臨床試驗，於2024年下半年啟動患者入組，用於評估DAT-2645單藥治療攜帶BRCA1/2功能缺失性突變和/或同源重組缺陷（HRD）的晚期或轉移性實體瘤患者的安全性和有效性。

據該公司介紹，DAT-2645是丹擎醫藥自主研發的一種全新結構的、高選擇性的口服小分子聚ADP核糖水解酶（PARG）抑制劑。PARG與多聚ADP核糖聚合酶（PARP）作用於相同的信號通路，在DNA損傷修復應答和DNA複製過程中起關鍵作用。DAT-2645通過“合成致死”的機制特異性地殺傷攜帶特定DNA損傷修復缺陷的腫瘤細胞，其適應症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結直腸癌等多種常見癌症，具有潛在的“廣譜治療性”。

公開資料顯示，DNA是一種相對穩定的有機分子，但仍然會受到來自各種內外源性損傷的不斷攻擊。因此，細胞進化出了一個複雜的生化途徑系統來處理這種威脅，統稱為“DNA損傷反應”（DNA-damage response，DDR），以防止有害突變被繼續傳遞。DNA損傷應答機制主要通過DNA損傷修復和細胞凋亡來保護其正常的生理功能和穩定的遺傳性狀。在伴有DNA損傷修復某條通路缺陷的腫瘤細胞中，DNA損傷修復將高度依賴於其他旁路途徑，若此時這些通路被藥物再次抑制，會產生“合成致死”效應。

合成致死（Synthetic lethality）是一種遺傳原理，即兩種基因干擾的組合是致命的，而單獨的每一種都不是。當一個基因被抑制時，另一個基因可以在功能上補償或替代它，信號傳遞中的這種補償保證了細胞能夠存活。抑制這些代償基因可能會在第一個基因突變時特異性地誘導細胞死亡，而不會影響缺乏這種突變的細胞的生長。同樣，當一個信號通路的抑制導致介導生存的第二個通路的啟動時，同時抑制這兩個通路可由於合成致死相互作用而導致細胞死亡。

1997年，美國福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的斯蒂芬·弗蘭德（Stephen Friend）教授在《科學》雜誌上提出“合成致死”理念可用於抗癌藥物開發。腫瘤細胞記憶體在大量單個基因的突變，利用合成致死機制定位腫瘤中已突變的基因A後，對腫瘤細胞內的代償基因B所在通路進行抑制，可特異性殺死具有某些突變（如DNA損傷修復缺陷）的癌細胞。而正常細胞中因為基因A未發生突變，抑制B通路後細胞仍然可以通過A所在通路維持正常生命活動，從而形成了對腫瘤細胞的間接靶向殺傷。

2014年，跨國藥企阿斯利康（AZN.US）開發的PARP抑制劑奧拉帕利獲FDA批准用於治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌，成為首款利用“合成致死”機制開發的抗癌藥物。目前全球已有6款PARP抑制劑上市。合成致死的靶點還包括PRMT5、ATR、WEE1、WRN等，PARG是一個新的靶點。

中國在合成致死領域有佈局的企業不少，靶點各異。英矽智能、先聲藥業、勤浩醫藥、浦合醫藥等企業正在開發WRN製劑，來凱醫藥、亞虹醫藥、海思科等佈局了USP製劑，丹擎醫藥、再鼎醫藥、聖域生物佈局了Polθ藥物，先聲藥業、長春金賽、英矽智能佈局KIF18A等。

丹擎醫藥成立於2021年，總部位於北京，在美國波士頓設有子公司。該公司致力於DNA損傷修復機制研究，為患者開闢新型精准腫瘤靶向療法。除進度最快的PARG抑制劑外，該公司還在開發以Polθ、WRN、UD為靶點的“合成致死”新藥。

來源：中國澎湃新聞